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オリゴマー仮説?

 アルツハイマー病(AD)の原因物質であるアミロイドβ(Aβ42)は,2あるいは3量体を基本単位としてオリゴマー(12~24量体)化することにより神経細胞毒性を示す.


 近年,Aβ42の毒性オリゴマー化に不可欠な凝集核形成過程を阻害する薬剤として,漢方・抑肝散の構成生薬であるチョウトウコウからウンカリン酸(UA-C)を同定した.


 UA-Cは,これまでに明らかにした,核形成阻害に必要な構造因子(カテコール構造と平面性)の中で,カテコール構造を有さないことから,その作用機構に興味がもたれる.


 本研究では,Aβ42のオリゴマー形成阻害機構の解明を目的として,UA-CとAβ42オリゴマーとの結合様式を質量分析,核磁気共鳴法を駆使して明らかにする.


 さらに,UA-Cと似た構造因子をもつ生薬由来の天然物ライブラリーにも着目し,同様に研究を進める.


 今年度は,生薬ライブラリー(100種)および天然物バンクの初期ライブラリー(80種)のスクリーニングの結果,凝集阻害に必要な構造因子として,カルボキシ基を明らかにし,結合しているトリテルペンやアントラキノン骨格などの母核構造によって,標的とする凝集過程(核形成過程および線維伸長過程)が異なることを解明した.


 特に,トリテルペンのウルサン骨格は,Aβ42の2あるいは3量体の形成阻害に寄与していた.


 続いて,ハス関連生薬を用いた多変量解析の予備検討を行った結果,ケルセチン等のオリゴマー化抑制成分の同定の手がかりを迅速に得ることができた.


 アミロイドβオリゴマー仮説についてですがあまり多くの情報がありません。





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